Não existe tratamento para pessoas com risco de psicose ou que já tenham apresentado o primeiro episódio. O canabidiol pode ser o primeiro
A psicose é tratada principalmente com medicamentos antipsicóticos, que foram introduzidos pela primeira vez na década de 1950. Esses medicamentos ainda são o único tratamento farmacológico eficaz para o transtorno. No entanto, em cerca de um terço dos pacientes, eles não aliviam os sintomas psicóticos e, mesmo quando são eficazes, podem causar efeitos colaterais graves que muitas vezes tornam os pacientes relutantes em tomá-los.
Este é um problema particularmente nas fases iniciais da psicose, quando as pessoas estão sendo tratadas pela primeira vez. Experiências desagradáveis nesta fase podem influenciar sua atitude em relação ao tratamento a longo prazo. Existe, portanto, uma necessidade de longa data de tratamentos farmacológicos alternativos. Um artigo publicado no periódico oficial da Sociedade Europeia de Farmacologia Comportamental aponta o CBD como uma das principais alternativas no tratamento da psicose.
Canabidiol no tratamento da psicose
O canabidiol (CBD) é um fitocanabinoide natural produzido pela planta Cannabis sativa. É um tratamento aprovado para síndromes de epilepsia infantil raras e, ao contrário do delta-9-tetrahidrocanabinol (THC), não é intoxicante.
A primeira evidência de que o CBD pode ter efeitos benéficos em pacientes com psicose veio de estudos de caso. Mais recentemente, ensaios clínicos em pequena escala compararam os efeitos do CBD com os de medicamentos antipsicóticos ou placebo, com a maioria relatando resultados positivos e todos relatando efeitos adversos mínimos.
Por que outros tratamentos nem sempre funcionam
A maioria dos pacientes com psicose pode se lembrar de ter experimentado o surgimento de sintomas psicóticos “atenuados”. Ansiedade e depressão também são comuns. Estudos prospectivos indicam que 15-30% das pessoas que apresentam esta síndrome irão desenvolver um primeiro episódio de psicose dentro de 3 anos, razão pela qual é referido como um alto risco clínico (ARC).
A curto prazo, os serviços clínicos para pessoas em ARC visam aliviar os sintomas apresentados e resolver quaisquer problemas psicológicos ou sociais relacionados. A longo prazo, eles buscam a redução do risco de progressão para um transtorno psicótico.
As intervenções oferecidas variam entre os centros e geralmente incluem gerenciamento de casos e monitoramento clínico. Além disso, várias intervenções farmacológicas e psicológicas específicas foram avaliadas em ensaios clínicos nos últimos 20 anos.
No entanto, os resultados têm sido inconsistentes, e meta análises recentes indicam que nem os medicamentos antipsicóticos, a terapia cognitivo-comportamental, a terapia familiar nem os ácidos graxos ômega-3 são mais eficazes do que o gerenciamento de caso sozinho na redução da gravidade dos sintomas psicóticos positivos atenuados ou o risco de desenvolver um transtorno psicótico.
Além disso, os indivíduos com ARC são mais sensíveis aos efeitos adversos dos antipsicóticos do que os pacientes com psicose estabelecida e poucos estão dispostos a tomá-los. Portanto, no momento, não há tratamento licenciado para os sintomas de apresentação do estado de ARC ou para reduzir o risco de psicose posterior neste grupo. Isso representa uma grande necessidade clínica não atendida.
Limitações
A medicação antipsicótica é o componente mais importante no tratamento do primeiro episódio de psicose. No curto prazo, é usado para controlar os sintomas agudos de apresentação. Uma vez que estes tenham remitido, continuar com o tratamento reduz o risco de recidiva subsequente.
Em cerca de dois terços dos pacientes no primeiro episódio, a resposta ao tratamento dos sintomas apresentados é boa e requer doses relativamente baixas de medicação antipsicótica. No entanto, em cerca de um terço, essas drogas são menos eficazes. Além disso, os efeitos benéficos dessas drogas são limitados principalmente a sintomas psicóticos positivos; eles têm menos impacto sobre deficiências cognitivas ou sintomas negativos.
Uma outra questão é que os pacientes com psicose muitas vezes relutam em tomar medicamentos antipsicóticos, por causa de sua reputação de efeitos colaterais e porque estão associados à esquizofrenia, que é percebida como estigmatizante. Essa relutância é particularmente evidente em pacientes com primeiro episódio após a remissão dos sintomas iniciais, pois os benefícios do tratamento profilático podem não ser claros até que uma recaída tenha ocorrido.
Existe, portanto, uma necessidade clara de tratamentos alternativos. Atualmente, se o tratamento inicial for ineficaz, a prática clínica padrão envolve a troca para um medicamento antipsicótico diferente. No entanto, há poucas evidências de que isso seja eficaz.
O único tratamento que é eficaz quando a medicação antipsicótica convencional falha é com clozapina, um antipsicótico com um perfil farmacológico único. No entanto, a clozapina só pode ser prescrita quando pelo menos dois antipsicóticos diferentes forem ineficazes, portanto, não está disponível para os pacientes no início da psicose ou após seu primeiro tratamento antipsicótico.
Além disso, os médicos às vezes relutam em iniciar o tratamento com clozapina devido ao risco de efeitos adversos graves e à necessidade de monitoramento regular do sangue.
Mecanismo de ação do CBD na psicose
O CBD é um candidato particularmente interessante como um novo tratamento para psicose porque seu mecanismo de ação molecular parece ser diferente daquele dos medicamentos antipsicóticos, que são antagonistas ou agonistas parciais do receptor D2 da dopamina.
O CBD tem uma variedade de ações centrais que poderiam contribuir de forma plausível para um efeito na psicose. Um mecanismo é a atividade direta em receptores canabinoides (CB).
O CBD é um modulador alostérico negativo dos receptores, limitando sua resposta aos seus ligantes endógenos: os endocanabinoides. Em concentrações muito mais altas, o CBD pode atuar como um antagonista nos receptores CB1 e CB2, embora pareça improvável que isso ocorra em concentrações clinicamente relevantes.
Também foi proposto que o CBD pode prevenir a internalização dos receptores CB1 e poderia, portanto, ajudar a normalizar as densidades anormalmente baixas do receptor CB1 observadas nos pacientes. No entanto, o efeito do CBD nesta medida ainda não foi investigado in vivo.
O CBD também pode atuar inibindo o metabolismo dos endocanabinoides. No primeiro ensaio clínico em psicose, o tratamento com CBD foi associado a níveis elevados de anandamida que, por sua vez, foram correlacionados com reduções nos sintomas psicóticos.
Em apoio a essa teoria, um estudo recente descobriu que os níveis de amida hidrolase de ácido graxo (FAAH), a enzima que metaboliza a anandamida e outros ligantes relacionados, foram inversamente correlacionados com a gravidade dos sintomas psicóticos em pacientes com psicose. Foi sugerido que o mecanismo de ação exato pode ser através da interrupção das proteínas de ligação de ácidos graxos que transportam endocanabinóides intracelularmente.
Outros ligantes, como palmitoiletanolamina, e efeitos do CBD em outros receptores, como GPR55 e TRPV1 (que estão relacionados ao sistema endocanabinoide), também podem ter um papel, mas as evidências que os sustentam são relativamente esparsas e ainda são limitadas a dados de estudos pré-clínicos.
Os receptores serotonérgicos também foram propostos como um alvo relevante. A pesquisa em animais usando o antagonista do receptor NMDA MK-801, um modelo farmacológico de psicose, descobriu que o efeito antipsicótico do CBD pode ser bloqueado por um antagonista do receptor 5-HT1A, mas não pelos antagonistas CB1R ou CB2R.
Ensaio clínico
Um ensaio clínico recente em pacientes com esquizofrenia descobriu que um agonista do receptor 5-HT1A, SEP-363856, foi mais eficaz do que o placebo na redução das pontuações dos sintomas de psicose após 4 semanas de tratamento, destacando a relevância potencial das vias serotonérgicas para o tratamento da psicose.
Um único estudo in vitro relatou que o CBD pode atuar como um agonista parcial nos receptores D2 da dopamina. Este foi o primeiro estudo a relatar tal efeito e requer replicação. Além disso, se o CBD está agindo principalmente nas vias dopaminérgicas, é surpreendente que não cause acatisia (uma inquietação intensa), um efeito que é observado com todos os outros agonistas parciais.
Finalmente, uma consideração importante para os ensaios clínicos de CBD é que ele é um inibidor potente das enzimas do citocromo P450 (CYP). O tratamento com CBD pode, portanto, aumentar os níveis plasmáticos de alguns medicamentos antipsicóticos e, assim, alterar seus efeitos.
Essa possibilidade ainda não foi examinada em ensaios clínicos. Foi explorado em um ensaio anterior de tratamento adjuvante de CBD, mas o número de participantes tomando diferentes antipsicóticos era muito pequeno para permitir uma análise estatística. O efeito potencial do CBD no metabolismo de outras drogas também tem sido um problema na avaliação da eficácia do CBD na epilepsia. As enzimas CYP também estão presentes no cérebro e podem até contribuir para o metabolismo dos endocanabinoides.
Eficácia do CBD em pacientes graves
Estudos recentes de neuroimagem funcional encontraram diferenças na ativação do cérebro no hipocampo, corpo estriado, ínsula e mesencéfalo entre indivíduos com ARC e controles saudáveis. Uma dose única (600 mg) de CBD atenuou essas diferenças neurais em indivíduos com ARC, mas não alterou significativamente os níveis de sintomas ou teve efeitos adversos.
Uma semana de tratamento com CBD (600 mg) na mesma amostra de ARC não foi associada a efeitos significativos na resposta sintomática. Os resultados de 3 semanas de tratamento nesta amostra estão atualmente em preparação e os dados preliminares indicam que este período mais longo de tratamento está associado a efeitos positivos nos sintomas e de neuroimagem significativos.
Além da melhora dos sintomas psicóticos, um objetivo primário da intervenção na fase de ARC é reduzir o risco de progressão posterior para um transtorno psicótico. Avaliar se o CBD pode influenciar o risco de transição para psicose, exigirá tratamento por um período relativamente longo, pois o período de risco máximo ocorre nos primeiros 2 anos após a apresentação clínica.
Uma consideração adicional é que, como apenas 20% dos indivíduos com ARC desenvolverão psicose em 2 anos, um ensaio de CBD como tratamento preventivo exigiria uma amostra grande o suficiente para produzir um subgrupo de transição de tamanho suficiente para detectar um efeito neste resultado.
O recrutamento de amostras de ARC suficientemente grandes requer ensaios multicêntricos em grande escala, e dois desses ensaios foram iniciados recentemente. Se mostrarem eficácia, o CBD seria um excelente candidato a tratamento para uma intervenção preventiva, uma vez que tem um perfil de efeitos colaterais particularmente benignos, um requisito crítico para o tratamento clínico em indivíduos com ARC, especialmente se for por um longo período.
Eficácia do CBD em transtornos psicóticos
Até o momento, houve apenas três ensaios clínicos de CBD em pacientes com psicose. Um deles comparou o tratamento de 4 semanas com 800 mg de CBD como monoterapia com a amisulprida. Não houve diferença na eficácia, um resultado encorajador, pois sugeriu que o CBD poderia ser tão eficaz quanto um antipsicótico.
Dois estudos avaliaram o CBD como um tratamento adjuvante à medicação antipsicótica na psicose e não encontraram diferenças entre o CBD adjuvante e o placebo nos sintomas psicóticos ou no desempenho cognitivo após 6 semanas de tratamento. A dose diária de CBD foi de 600 mg.
O maior estudo até o momento, testou uma dose mais alta de CBD (1000 mg) como tratamento adjuvante por 6 semanas em 88 pacientes . Em comparação com o placebo, o tratamento com CBD foi associado a melhorias nas avaliações da gravidade dos sintomas psicóticos e na impressão geral do médico.
Nenhum dos dois estudos adjuvantes avaliou os níveis de antipsicóticos no sangue, portanto, a possibilidade de que os efeitos estivessem relacionados a interações farmacocinéticas entre o CBD e os antipsicóticos não pode ser excluída.
Coletivamente, esses resultados sugerem que o CBD pode ter efeitos significativos sobre os sintomas psicóticos em pacientes com psicose. No entanto, nenhum dos estudos publicados até o momento envolveu grandes amostras, e a dose ideal de CBD para psicose não está clara.
Nenhum desses estudos exigia que os participantes estivessem nos estágios iniciais de psicose e os pacientes fossem significativamente mais velhos do que seriam encontrados em um primeiro episódio ou em uma população de ARC.
Esse é um ponto importante, pois a resposta ao tratamento com medicamentos antipsicóticos é diferente nas fases inicial e crônica da psicose, e é possível que o mesmo se aplique ao tratamento com CBD. Em particular, a resposta ao CBD pode ser alterada pelos efeitos de doenças crônicas e seu tratamento com medicamentos antipsicóticos. O impacto desses fatores potencialmente confusos pode ser minimizado pelo estudo de pacientes nas fases iniciais da psicose.
Estudos de neuroimagem em amostras do primeiro episódio tiveram resultados encorajadores. Os pacientes foram examinados após a administração de uma dose única de CBD (600 mg) ou placebo, enquanto os controles saudáveis não receberam tratamento medicamentoso. Em comparação com controles saudáveis, em condições de placebo, os pacientes apresentaram ativação diferencial pré-frontal e temporal medial, e essas diferenças foram parcialmente normalizadas após a administração de CBD.
Um estudo usando espectroscopia de ressonância magnética de prótons nos mesmos indivíduos descobriu que, em comparação com o placebo, a administração de CBD foi associada a reduções na gravidade dos sintomas psicóticos juntamente com um aumento correspondente nos níveis de glutamato do hipocampo.
CBD em fases iniciais da psicose
A não adesão à medicação antipsicótica é um grande problema para pacientes com psicose. Está associada à redução da qualidade de vida e aumento do risco de recaída. Essa questão é particularmente importante nos estágios iniciais da psicose, pois os pacientes mais jovens são menos propensos a aderir aos medicamentos.
Isso pode ser em parte porque eles têm maior probabilidade de sofrer efeitos adversos, como ganho de peso, sedação e disfunção sexual, um dos motivos mais comumente relatados para a não adesão.
Em contraste com os antipsicóticos, o CBD tem relativamente poucos efeitos adversos e é bem tolerado. Em uma meta-análise de ensaios clínicos randomizados, o único efeito adverso atribuível ao CBD foi a diarreia.
Em cada um dos três ensaios clínicos mencionados acima, não houve diferenças significativas na incidência de efeitos adversos entre o CBD e o placebo. Em uma comparação direta com o antipsicótico amisulprida, o CBD foi associado a significativamente menos efeitos colaterais extrapiramidais, menos ganho de peso e não elevou os níveis de prolactina. Da mesma forma, não encontraram nenhuma diferença entre o CBD adjuvante e o placebo nos efeitos colaterais extrapiramidais, e também relataram ausência de diferenças com o placebo para ganho de peso, efeitos em testes de função hepática e níveis de marcadores inflamatórios e colesterol.
Além disso, nesses três ensaios, apenas dois de um total de 84 indivíduos que receberam CBD desistiram devido a efeitos adversos: um reclamou de sedação e o outro de efeitos adversos gastrointestinais.
Este perfil de efeito colateral benigno do CBD é particularmente valioso nos estágios iniciais do transtorno, pois experiências negativas com o tratamento podem ter efeitos de longo prazo na adesão futura. Mesmo que o tratamento inicial com CBD tenha sido ineficaz, o paciente pode estar mais propenso a considerar os medicamentos subsequentes se suas experiências iniciais não forem desanimadoras.
A baixa carga de efeitos adversos e aceitabilidade para os pacientes são especialmente relevantes para a intervenção no estado de ARC, uma vez que esses indivíduos estão em alto risco de psicose, mas não têm o transtorno.
Além disso, a maioria não fará a transição subsequente para a psicose, portanto, se o tratamento for administrado como uma intervenção preventiva, muitos indivíduos receberão medicação mesmo que nunca tenham precisado dela.
Conclusão
Se os ensaios clínicos em grande escala confirmarem que o CBD é eficaz no tratamento da psicose, ele pode ser particularmente útil nas fases iniciais do transtorno.
No momento, não há intervenções eficazes para pessoas em ARC para psicose, e há um consenso de que os tratamentos farmacológicos nesta população devem ter efeitos adversos mínimos, especialmente se administrados por um período prolongado como uma intervenção preventiva.
No primeiro episódio de psicose, o CBD pode ser especialmente útil em pacientes que não respondem ao tratamento com medicamentos antipsicóticos e em pacientes que relutam em tomar antipsicóticos devido a preocupações com efeitos colaterais e estigmatização.
Ensaios em grande escala em pacientes com ARC e no primeiro episódio são agora necessários para confirmar a utilidade potencial do CBD nas fases iniciais da psicose. Estudos futuros também podem investigar o mecanismo de ação molecular do CBD, avaliando os participantes com neuroimagem e medidas de sangue periférico.
